妊娠期肝内胆汁淤积症的原因

妊娠期肝内胆汁淤积症是由什么原因引起的？
　　(一)发病原因

　　ICP是一种表现比较特殊的疾病，近20年来很多学者致力于ICP的发病机制研究，目前其确切的发病原因尚未十分明确，但从大量的流行病学材料以及临床观察及实验室研究，可以认为本病的发病原因与雌激素升高、发生率的地区差异以及遗传因素有密切关系。最近，尚有学者提出ICP可能与抗心磷脂抗体亦有关系。

　　(二)发病机制

　　1.雌激素与ICP的关系

　　(1)临床依据：在临床上有很多表现提示雌激素水平过高可能是诱发ICP的病因，现列举如下：①ICP多发生在妊娠晚期，正值雌激素分泌的高峰期;②ICP在双胎中发生率较单胎明显增高，上海第六人民医院报告双胎的ICP发生率较单胎高6倍，可能与双胎的胎盘的体积明显大于单胎，所分泌的雌激素较单胎多有关;③应用含雌激素及孕激素的避孕药的妇女中发生胆汁淤积症的表现与ICP的症状十分相似;④应用避孕药的妇女妊娠时发生ICP者，再次妊娠时复发率较一般为高。

　　(2)实验室研究：很多学者用动物研究雌激素对胆汁分泌的影响。关于雌激素导致胆汁淤积可能通过以下途径：①胆汁的渗透性增加;②肝窦间隙区钠、钾-三磷酸苷酶(Na -K -ATPase)活性下降使胆盐转运受到阻碍;③窦状隙区域细胞膜的流动性下降，使胆盐的通过发生障碍;④雌激素代谢产物：D环葡萄糖醛酸雌激素与胆酸的结构相似而成为胆酸载体的竞争性抑制物。妊娠期产生大量雌激素导致妊娠期某些妇女的胆汁淤积;⑤肝的雌激素受体以及蛋白合成：人们推测雌激素可以使有机阴离子及胆酸载体合成减少，还影响细胞内结合蛋白的有机阴离子的易位、分泌小泡至胆小管区域的运行等。

　　2.ICP与孕激素的关系 孕激素也是胎盘分泌的激素，尽管人类通常对孕激素有良好的耐受性，但是晚近的临床的观察及实验发现孕激素与ICP的发病也存在关系。Bacq等(1998)研究13例ICP病人，其中10例发展成ICP前曾接受过孕激素(0.2～1.0g/d)治疗，停止用药后，部分患者又自然恢复正常。然而对孕酮引起肝内胆汁淤积的机制所知甚少。早期的研究认为孕期孕激素引起胆汁淤积的机制与雌激素相似，Meug等(1997)同时测定ICP患者和正常孕妇血和尿中胆汁酸和孕酮代谢产物。结果是ICP孕妇血中5β-孕烷-3α，20α-孕二醇的硫化产物增加，而葡萄糖醛酸结合的孕酮产物并未改变甚或减少。血中孕酮的代谢产物主要是从胆汁排除，约30%的孕酮硫酸化方式是与焦硫酸结合，并可能系经有机阴离子载体转运，ICP患者血中孕酮焦硫酸盐的增加可能反映胆管分泌功能受损，但葡萄糖醛酸并不改变，这说明ICP患者胆管分泌硫酸化甾类化合物有选择性缺陷。丁西来等(2001)以孕鼠作动物实验，用孕酮以每日150mg/kg剂量于妊娠第13天至孕20天肌注，结果除血清的肝酶、胆汁酸及胆红素升高外，在电子显微镜下可见的超微结构中毛细血管扩张，其内有高电子密度物沉积，其结果给孕鼠以雌激素的血液生化表现，肝脏病理变化相似，从电镜下观察，其变化更近似于人类的ICP。因此，孕激素有可能也是ICP的原因，但其真正的作用机制尚待在分子生物学水平上做进一步研究。

　　3.ICP与抗心磷脂抗体的关系 抗心磷脂抗体(anticardiolipin antibody，ACA)是一种自身免疫性抗体，是自身免疫异常的重要表现。ACA的靶抗原是位于血管内皮细胞和血小板膜上的心磷脂。ACA作用于靶点，将损伤血管内皮细胞，使前列腺素I2(PGI2)的合成减少;同时又激活血小板，使血小板黏附、聚集并释放血栓素A2(TXA2)。而绒毛血管病变和胎盘血管内广泛的血栓形成和梗死是ACA阳性患者妊娠结局不良的主要病理基础。ICP患者循环ACA水平显著升高，提示两者间可能存在着某种联系。从血液流变性减退、脂质代谢异常和血清层黏蛋白增高(与基底膜损伤)方面观察，ICP与妊高征有某些相同变化，因此有些学者认为免疫功能异常和自身免疫失调可能也是两种疾病共同的、与发病有关的病理生理变化之一。而肝细胞可能也受到ACA攻击，以致肝血流迟缓、肝细胞功能障碍，发生肝内胆汁淤积。这些尚有待于进一步研究。

　　4.硒与ICP的关系 硒(selenium，Se)是一种微量元素，妊娠时为满足孕妇体内需求，Se的摄入量增加，Se是谷胱甘肽过氧化酶的一种活性成分，其功能认为与维生素E相关。从流行病学观察，ICP的发生率似乎有季节性的变化。Reyes等(2000)测定血中硒的浓度，与9年前比较，Se在非妊娠妇女中增加，自(0.85±0.13)μmol/L上升至(1.43±0.34)μmol/L。在妊娠晚期时降至(1.08±0.25) μmol/L。为研究其季节性关系，Reyes等试图从Se、Zn及Cu在孕妇不同季节中血液水平的变化。结果是Se的血中水平在夏季时高达(1.34±0.19)μmol/L，而Zn及Cu则减少，Reyes等认为近年来ICP的发生率下降可能与Se的升高有关，而在夏季时的发生率降低与夏季的硒的血中水平有关。在国内，王竹晨等(2000)亦研究ICP患者血中硒、胎盘中硒的水平 以及其与谷胱甘肽过氧化酶的关系。ICP患者无论血中的硒及胎盘中硒水平均较正常者低，而谷胱甘肽过氧化酶的活性亦下降，呈一致性;正常妊娠时，抗氧化作用能预防雌激素的氧化损伤，而ICP患者当谷胱甘肽过氧化酶降低时，细胞抗氧化防御能力下降，而雌激素的负荷增加，导致自由基形成，影响了肝的胞膜，降低了排泄胆汁的能力。