抗体缺损为主的免疫缺陷

　　抗体介导的免疫缺陷发生率占原发性免疫缺陷病的50%以上。与细胞介导免疫缺陷相比，具有起病较晚、主要对胞外菌(急性化脓性细菌等)和肠道病毒易感、对病人的生长发育影响较小、以及往往可活到成年等特点。

　　(一)X-连锁无丙种球蛋白血症(X-linked agam-maglobulinaemia ，XLA)是最早发现的免疫缺陷病，首例见于1952年称Bruton病。多于4～6月龄以后起病，表现为肺炎链球菌、溶血性链球菌和嗜血杆菌等胞外菌的反复感染。最常见的为鼻窦炎、肺炎、中耳炎、疖、脑膜炎和败血症。若不合并中性粒细胞低下，则很少发生慢性霉菌感染。罕见卡氏肺孢子虫肺炎。肝炎病毒和肠道病毒所致的感染，病情较严重且病程拖延;而对其它病毒感染的反应均正常。约有1/3病人出现幼年型类风湿性关节炎。少数患者尚可发生ECHO病毒所致的皮肌炎样综合征，最终还可累及中枢神经系统。

　　血清IgG恒低于2g/L;IgA和IgM的含量也都极低或难以测得。缺乏同族血凝素;接种白喉、破伤风、百日咳菌苗后的抗体应答反应，以及对噬菌体φ×174的清除和抗体形成能力都显著低下或缺如。本病血清和外分泌液中的抗体缺如是与婴儿暂时性低丙种球蛋白血症相鉴别的要点。Bruton病患者通常具有正常的白细胞吞噬功能，但也有出现暂时的、持续的或周期性的中性粒细胞低下。病人的循环T细胞百分比正常或上升，对抗原、丝裂原和同种异型抗原的应答都正常。皮肤迟发型超敏反应和排斥同种移植物的能力完好。相反，SmIg+的循环B细胞减少，往往少于总淋巴细胞的5‰。腺样体、扁桃体和外周淋巴结均发育不良，即使经反复接种抗原物质后局部淋巴结仍无生发中心。在淋巴结和骨髓中不见浆细胞，骨髓中有正常量的前B细胞。本症的基因缺陷在X染色体的长臂(Xq21.3-22)，晚近发现这是编码btk(B-cell tyrosine kinase)的基因突变所致。

　　及早开始丙种球蛋白(丙球)的替代疗法，能预防全身感染、改善预后、过正常人生活。以往采用丙球负荷剂量为0.2g/kg，维持剂量0.1g/kg，每4周注射一次。近年来的经验认为对多数病例来说，需按每月0.35～0.5g/kg或每2周0.15～0.25g/kg的剂量注射丙种球蛋白，才能使病人血清IgG的低谷水平维持在3～4g/L，以免易感。静脉滴注明显优于肌肉注射，前者需给专用于静脉的丙种球蛋白制品，不宜以肌注制剂代之。若以输血浆作替代疗法，则按10ml/kg量输入，成人酌情减量，间隔时间同上。由于尚无有效的替代粘膜表面IgA的疗法，故尽管上述治疗可使大多数患儿可进入成年，但仍有不少病人发生反复呼吸道感染以致晚期发生肺功能不全。对这些病人需予间歇的或长期持续的抗生素治疗。

　　(二)伴生长激素缺陷的X-连锁低丙种球蛋白血症 大多数生长激素缺陷者的免疫系统是正常的，曾报道在一个家庭两代人中有4例生长激素缺陷患者伴发低丙种球蛋白血症，外周血中无B淋巴细胞，骨髓中无浆细胞。细胞免疫是完好的。不同家系的患者不一定都有btk基因突变。编码生长激素和其受体的基因都不在X染色体上。

　　(三)常见变异型免疫缺陷病(common vaviableimmunodeficiency disease，CVID) 病人家族成员血清Ig浓度多异常，易出现自身抗体和自身免疫病或肿瘤，提示病因与遗传有关。本病临床表现类似上述的X-连锁无丙种球蛋白血症(XLA)。只是CVID发病年龄不定，多见于青壮年，男女都可发生，以及对感染的易感程度低些。以及一般可有反复的化脓性呼吸道感染，有些病人因明显的慢性肺疾患如支气管扩张等，才被发现为CVID。有的患者可发生不寻常的肠道病毒感染，出现慢性脑膜脑炎、皮肌炎样综合征等。CVID病人很容易患胃肠道疾病，且常常继发于贾第虫感染;并有淋巴网状组织和胃肠道癌肿的高发率，此外，还易患恶性贫血，溶血性贫血，血小板减少和嗜中性细胞低下等自身免疫病。与XLA相反，约1/3CVID病人脾脏肿大和(或)弥漫性淋巴组织增生。

　　病人的抗体和血清IgG明显不足(<2.5～3g/L)，往往伴IgA缺乏和IgM低下;循环B细胞数量低下或正常，T细胞中CD4/CD8的比值下降，特别缺少CD4+CD45R+(未与抗原接触过的CD4T细胞)。CVID的原发病损环节多种多样。可能是B细胞内在缺陷，更多见的是病人存在T细胞的信号传入缺损，导致B系列抗体应答无能。

　　综上所述，CVID的特点一是"常见"，二是"变异"，表现为起病年龄、临床表现和发病机理很不一致。人们往往把不能明确列为某种特定的低丙种球蛋白血症的患者都归属于CVID。本症的治疗与X-连锁无丙种球蛋白血症基本相同。

　　(四)婴儿暂时性低丙种球蛋白血症(transienthy-pogammaglobulinaemia of infancy)曾报道发病率为11/10000。男女都可发生，患儿血清内各种Ig均有不同程度的低下，可能是机体Ig生产推迟所致，推测与T细胞辅助功能发育成熟延缓相关。本症为自限性，一般在30～36月龄后能合成同龄正常量的免疫球蛋白。对出现反复感染的患婴可注射丙种球蛋白，但不必持续地给予丙球替代疗法。这类病人能合成对血型物质(抗A、抗B)的抗体和对白喉或破伤风毒素的抗体。过多注射外源性抗体能阻断内在的初次抗体形成，反而对机体不利。

　　(五)选择性IgA缺陷(Selective IgA deficiency)约有1/700白人(1/18000中国人或日本人)血清中IgG和IgM含量不低而IgA低于50mg/L，为选择性IgA缺陷病人，其中大多数可无临床症状，有些本症患者则出现间歇发作的呼吸道感染，以致出现慢性肺疾患。IgA相关的感染还可发生在胃肠道和泌尿道。致病原与其它类型的抗体缺陷症基本相同。因缺少分泌型IgA，食物性抗原被吸收入血，使本症患者好发过敏症(atopy);有些病人还出现抗牛奶及抗反刍类动物血清蛋白质的抗体。从而当采用羊抗人IgA抗血清(不是马或兔抗血清)测定病人血清IgA含量时可呈现假性增高。有的选择性IgA缺陷的成年人可发生口炎性腹泻样综合征，无麸质饮食疗法有时有效。IgA完全缺陷者既无IgA1又无IgA2，血清IgG和IgM水平正常，血淋巴细胞数量正常。认为其缺损点在于不能成熟为IgA分泌细胞，在有些家族中呈现常染色体隐性遗传。在我国(北京)曾有120多个本症病例随访报道，发现8例已确诊数年的患儿，其血清IgA含量由极低或测不出自发地转为正常。近年来发现伴有反复感染的选择性IgA缺乏症往往合并IgG2缺陷或IgG2和IgG4缺陷。虽然血清IgA和分泌型IgA受不同因子控制，而实际上几乎所有血清IgA缺陷者都缺乏分泌型IgA。但已有血IgA水平正常而在外分泌液中缺乏IgA的报道。实验证明他们是由于缺乏分泌片而使局部IgA的分泌障碍。因此，若临床症状很像选择性IgA缺乏的病人，尽管血清IgA不低，仍需测定分泌型IgA含量。

　　本病通常无特殊治疗，有症状者目前也尚无替代IgA的疗法，伴发感染者使用抗生素。由于本病大多数患者血清内有抗-IgA抗体，已有因输血而引起过敏性休克的报告，故本病患者应避免注射含有IgA的血制品，必需输血时，只能输注经过多次洗涤的红细胞或取自IgA缺陷者的血或血制品。

　　(六)选择性IgG亚类缺陷(selective deficiencyofIgGsubclasses) 本病的诊断标准是血清IgG总量正常(或接近正常)而一个或多个IgG亚类水平低于正常。由于测定IgG亚类的方法尚未标准化，迄今尚无可供参考的年龄相关和人种相关的正常值。鉴于I gG1占总IgG的66%～70%(IgG2，3，4分别约占20%，6%，4%)，当IgG1缺陷时会使IgG总量低于正常而使人们认作"常见变异型免疫缺陷"。IgA水平常常降低。IgG3水平低下是成人最常见的IgG亚类缺陷，而低水平IgG2则多见于儿童(特别是对多糖抗原应答低弱者)。正常人中IgG4水平差别很大，很难作出IgG4缺陷的诊断。IgG2缺陷的病人常伴IgG4低下或测不出，他们对多糖抗原刺激不能产生抗体，从而可能与"伴免疫球蛋白水平正常的抗体缺陷病"相混淆。

　　(七)高1gM综合征(hyper IgMsyndrome) 这是代表临床表现相似的一组疾病。70%病例呈X-连锁遗传，其它为常染色体隐性遗传。诊断标准是抗体生成能力受损，病人的IgM应答完好，但不能向IgG类抗体转换。因而，血清IgM(有时伴IgD)水平增高，而IgG和IgA含量均降低。外周血中的B细胞只有带IgM和IgD的。大多数病人出现反复的或持续的嗜中性细胞低下和血小板减少。有些病人还有细胞免疫缺损。现已明了X-连锁型的高IgM综合征的遗传缺损是T细胞的CD40配体基因(位于Xq26)有突变，使T细胞无正常的CD40配体表达，因而不能与B细胞表面的CD40结合，阻碍了Ig类别转换。基因治疗可望根治X-连锁型高IgM综合征，丙种球蛋白输注可减少感染。

　　(八)Ig重链缺失 曾描述有些家系中染色体14q32上某些免疫球蛋白重链稳定区基因有丢失，表现在血清中缺乏相应的Ig类或亚类，这种缺陷属常染色体隐性遗传，有些患者表现为反复化脓性感染，但多数并无易感表现，是在作正常献血员筛查时才发现的。

　　(九)K链缺陷 曾报道过二个家族的成员不能生成K链，抗体生产正常或降低;循环B淋巴细胞正常而膜表面的1g中无K链。发现在一个家系中出现染色体2p11编码K链基因的点突变。