规范侵袭性肺真菌病的诊断与治疗

　　随着免疫功能受损宿主的增加、抗生素和免疫抑制剂及其在侵袭性诊疗技术的广泛使用，肺真菌病日渐增多，引起广泛关注。然而在临床上对肺真菌病的认识仍存在很多问题，一方面，对肺真菌病的警惕性不高、认识不足，常出现漏诊误诊，错失治疗机会;另一方面，由于肺真菌病的病原体绝大多数都是条件致病菌，痰标本分离出的真菌并不足于诊断，所以临床上又常出现过诊过治现象。在各类肺真菌病中，侵袭性肺真菌病病情最严重，病死率最高。因此，有必要规范侵袭性肺真菌病的诊断与治疗。

　　有关规范侵袭性肺真菌病的概念

　　1.侵袭性肺真菌病(invasion pulmonary mycosis)：是指真菌直接侵犯(非寄生、过敏或毒素中毒)肺或支气管引起的急、慢性组织病理损害所导致的临床疾病。

　　2.肺真菌病：由真菌引起的肺部疾病，主要指肺和支气管的真菌性炎症或相关病变，广义地讲可以包括胸膜甚至纵隔。常与肺真菌感染混淆，但感染存在隐匿性感染，故肺真菌病作为疾病状态，其定义较肺部真菌感染更为严格。

　　3.真菌性肺炎(或支气管炎)：是指真菌感染而引起的以肺部(或支气管)炎症为主的疾病，是肺真菌病的一种类型，不完全等同于肺真菌病。

　　4.播撒性肺真菌病：指侵袭性肺真菌病扩散和累及肺外器官，或发生真菌血症。

　　5.致病性真菌：又称传染性真菌，属原发性病原菌，常导致原发性外源性真菌感染，可侵袭免疫功能正常的宿主，免疫功能缺陷的患者容易发生全身播散。病原性真菌主要有组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌、足癣菌和孢子丝菌等。

　　6.条件致病性真菌：或称机会性真菌，这些真菌多为腐生菌或植物致病菌，对人体致病性弱，但在宿主存在真菌的易感因素是，可导致深部真菌感染。如念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、毛霉属、青霉属、根霉属、犁头霉属、镰刀霉属和肺孢子菌等。

　　规范侵袭性肺真菌的诊断

　　侵袭性肺真菌病在各类肺真菌病中病情最严重，病死率最高，然而其确诊需要从肺组织同时获得病理学和微生物学的证据，因此临床上很多患者可能很难在早期得到确诊依据，为此在侵袭性肺真菌病的诊断中提出分级诊断的概念，即根据具有不同的诊断依据来进行诊断。诊断依据包括发病危险因素、临床特征、微生物学检查和组织病理学，诊断分为拟诊、临床诊断和确诊三个级别。

　　1.发病危险因素：(1)外周血WBC <0.5× 109/L,中性粒细胞减少或缺乏，持续>10天;(2)体温> 38℃或<36℃，并伴有下列情况之一：①此前60天内出现过持续的中性粒细胞减少(≥10天);②此前30天内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗;③有侵袭性真菌感染史;.AIDS患者;⑤存在移植物抗宿主病;⑥持续应用糖皮质激素3周以上;⑦有慢性基础疾病;⑧创伤、大手术、长期住ICU、长时间机械通气、体内留置导管、全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素等(任何1项)。

　　2.临床特征：(1)主要临床特征：①侵袭性肺曲霉病：感染早期胸部X线和CT检查可见胸膜下密度增高的结节影，病灶周围可出现晕轮征;发病10~15后，肺实变区液化、坏死，胸部X线和CT检查可见空腔阴影或新月征;②肺孢子菌肺炎：胸部CT检查可见毛玻璃样肺间质浸润，伴有低氧血症。(2)次要临床特征：①持续发热>96小时，经积极的抗生素治疗无效;②具有肺部感染的症状及体征：咳嗽、咳痰、咯血、胸痛和呼吸困难及肺部啰音或胸膜摩擦音等体征;③影像学检查可见除主要临床特征之外的、新的非特异性肺部浸润影。

　　3.微生物学检查：(1)气管内吸引物或合格痰标本直接镜检发现菌丝，且培养连续≥2次分离到同种真菌;(3)合格痰液或BALF直接镜检或培养发现新生隐球菌;(4)乳胶凝集法检测隐球菌荚膜多糖抗原呈阳性结果;(5)血清1,3-β-D-葡聚糖抗原检测(G试验)连续2次阳性;(6)血清半乳甘露聚糖抗原检测(GM试验)连续2次阳性。

　　4组织病理：组织病理学诊断有赖于在病变组织中直接观察到真菌，并结合真菌的形态、染色反应、组织反应等综合作出诊断。(1)真菌形态：酵母型和双相型真菌在组织内表现为孢子型，根据抱子形态可鉴别各种真菌;念珠菌、曲霉菌和毛霉菌在组织内表现为菌丝型，根据菌丝的粗细和分枝等特点可鉴别;牛放线菌、努卡氏菌和尖端单孢子菌在组织内呈颗粒型，菌丝放射状排列。(2)染色反应：组织中的真菌多需用特殊染色才能观察，常用的有苏木素-伊红(HE)染色法、过碘酸希夫(PAS)染色法、嗜银染色法、黏蛋白卡红(MCS)染色法、Gridly真菌(GF)染色法和姬姆萨染色法等，不同的染色反应可以诊断和鉴别不同的真菌。(3)组织反应：同一真菌在不同的组织内，或在同一组织内不同病期，组织反应不一样。基本病理改变有急慢性化脓性炎症、非化脓性炎症、肉芽肿病变、干酪样坏死、血管炎等。凝固性坏死较多见于曲霉和念珠菌感染，毛霉菌和新隐球菌肺炎常出现契形梗死灶。

　　5.诊断分级：从临床实际和客观需求出发，建立侵袭性肺真菌病的分级诊断(见表1)，分别采取相应的治疗措施，既可以避免和减少漏诊，使需要治疗的患者及时得到治疗，同时又可以防止过度诊断和滥用药物。(1)拟诊(possible)：同时符合宿主发病危险因素)≥1项、侵袭性肺真菌病的1项主要临床特征或2项次要临床特征。(2)临床诊断(probable )：同时符合宿主发病危险因素≥1项、侵袭性肺真菌病的1项主要临床特征或2项次要临床特征以及1项微生物学检查依据。(3)确诊(proven)：符合宿主发病危险因素≥1项、具有侵袭性肺真菌病的临床物征并具有肺组织病理学和(或)如下任何一项微生物学证据：①无菌术下取得的肺组织、胸腔积液或血液标本培养有真菌生长，但血液标本曲霉或青霉(除外马尼菲青霉)培养阳性时，需结合临床排除标本污染的可能;②肺组织标本、胸腔积液或血液镜检发现隐球菌;③肺组织标本、BALE或痰液用组织化学或细胞化学方法染色发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。