病因学

　　感染因素

　　PSC病因至今未明，感染因素是较早观点之一。见于PSC常伴发炎性肠病(infiamma-(toryboweldisease,IBD)，一般报道在70%左右，其中以溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis,UC)最多见，克隆氏病较少，认为细菌及其毒素通过炎性病变肠壁经门静脉至胆管周围而发病。然亦有不支持细菌假说的证据：从未观察到PSC有典型的细菌性门静脉炎表现;肝门管区少见中性白细胞浸润;未发现细菌性肝脓肿;UC发生PSC者仅占5%;不少PSC伴UC者是在确诊PSC数年后发生UC;PSC病变发展不因UC行结、直肠切除治愈而停止。在免疫受损者中，巨细胞病(cytomegalovirus,CMV)可引起硬化性胆管炎，经Mehal等应用敏感的PCR技术检测肝组织，已否定CMV是PSC病因。

　　肠毒素吸收因素

　　如上所述，PSC和IBD密切相关，炎症性肠病作为潜在致病因素早已引起注意。推 原发性硬化性胆管炎测炎症肠粘膜屏障通透性增高，细菌内毒素、毒性胆酸吸收增多，激活肝内Kupffer细胞使肿瘤坏死因子(TNF)产生增多，导致类似PSC病理变化的胆管破坏和增生。在动物研究中，许多药物如抗生素、细菌细胞壁成分抗体及肿瘤坏死因子抑制剂可以阻断实验动物的PSC病理变化。对于IBD发病率、发病时间、疾病的严重程度和PSC在时间上不一致问题如：25%PSC患者结肠正常，PSC发生于结肠病之前，切除结肠后对PSC病程并无影响等，新近有学者提出参与免疫反应的部分淋巴细胞有记忆功能，早期激活后静止下来，以后再遇刺激时启动疾病发生。上述观点虽可解释两者关系的部分矛盾现象，尚无直接证据证明IBD是PSC直接病因，最合理解释是两种不同器官对共同病因的病理生理反应差异。 原发性硬化性胆管炎

　　遗传因素

　　PSC在家族成员集中发病现象与HLA密切相关的事实提示遗传因素在PSC发病中的重要作用。与PSC有关的HLA等位基因较多，它们在PSC发生、发展中可能起着不同作用。HLA-B8见于60%～80%的PSC患者，HLA-DRB1和DRw52a可能决定了PSC的遗传易感性，而DR4的存在是病情迅速恶化的标志。有报道PSC与TNF-α受体基因的多态性有关，TNF-α基因第308位上的碱基G取代A与PSC易感性明显相关。基质金属蛋白酶(MMP-3)的多态性可能同时影响本病的易感性和疾病的发展。另有文献显示MICA-002碱基能明显降低发生PSC的危险性而MICA-008能增加发生PSC的危险性。以上众多的事实提示PSC的发生和发展有其内在的遗传基础。

　　免疫因素

　　目前更看重免疫机制，在细胞免疫方面，发现肝门管区及胆管周围浸润的炎性细胞均以T淋巴细胞为主，门管区多数是具有免疫辅助诱导功能的T淋巴细胞亚型CD4，胆管周围主要聚集有抑制免疫和细胞毒性的另一亚型CD8细胞。正常人的胆管上皮皆由HLA-Ⅰ级抗原表达,研究发现PSC患者的胆管上皮由HLA-Ⅱ级抗原—DR表达，但在部分原发性胆汁性肝硬变(primarybiliarycirrhosis，PBC)及各种原因所致的肝外胆管梗阻者，胆管上皮中也有相同异常发现，胆管上皮的HLA-DR颗粒与PSC发病关系尚不清楚。体液免疫方面的证据多为非特异性：PSC患者血中各种免疫球蛋白水平不同程度升高;抗细胞核因子及抗平滑肌抗体阳性;血液和胆汁中的免疫复合物水平增高及廓清受损;血中多发现抗中性粒细胞浆抗体(antineutrophilcytoplasmicantibody，ANCA)。有研究发现，一种仅表位于肝外胆管上皮和结肠上皮的肽类物质，在16例PSC中约2/3的血清检测为阳性，而其他肝病及继发性肝外胆管狭窄者检测均为阴性，其病理生理作用还不清楚。

　　胆管缺血因素

　　胆管缺血可造成缺血性坏死，导致胆管纤维化和硬化，出现淤胆和PSC的影象学和组织学变化，常出现于介入化疗、肝移植和胆囊切除术后。严格意义上讲胆管缺血所致硬化性胆管炎不属PSC范畴。虽然各种致病因子都可能在PSC发病机制中发挥作用，但不同阶段可能有一种或多种因素发挥主要作用。