舒张性心力衰竭的研究现状

　　1984年Dougherty等人首次报道一组左室收缩功能正常的充血性心力衰竭（congestive heart failure, CHF）的患者以来[1]，单纯心室舒张功能障碍导致的心力衰竭即舒张性心力衰竭（diastolic heart failure, DHF）已成为基础和临床研究的热点。研究表明，在CHF患者中，大约1/3表现为单纯性DHF，而其余2/3则表现为收缩性心力衰竭（systolic heart failure, SHF）合并不同程度DHF的混合性心衰，且DHF往往发生于SHF之前。早期检出和积极防治DHF有可能减少晚期混合性心衰的发病率。

　　一、 DHF的定义和发病率

　　DHF是指在心室收缩功能正常的情况下, 心室松弛性和顺应性减低使心室充盈量减少和充盈压升高, 从而导致肺循环和体循环淤血的综合征。所谓心室收缩功能正常通常是指左室射血分数（LVEF）＞40%～50%，但严格地讲，当LVEF＜50%时DHF已经合并了轻度的SHF。

　　临床上DHF常见于冠心病（包括心绞痛、心肌梗死、负荷试验和球囊堵塞导致的急性心肌缺血）、肥厚型心肌病、限制型心肌病、高血压性心脏病、主动脉瓣狭窄、糖尿病、心脏移植术后排异等心脏疾患，但在诊断DHF时必须注意排除下列可能产生类似心衰症状且LVEF正常的疾患：不正确的心力衰竭的诊断、不正确的LVEF的测量、二尖瓣病变、缩窄性心包炎、一过性左室收缩功能异常、重度高血压、高心输出量状态（如贫血、甲亢、动静脉瘘）、慢性肺心病、原发性肺动脉高压、心房粘液瘤等。

　　80年代住院患者的回顾性研究证明，DHF患者大约占全部心力衰竭患者的30%～40%。1997-1999年国际4项流行病学的研究发现，在社区人群中，DHF患者占全部心力衰竭患者的近50%。DHF和SHF的再住院率相似。在美国用于治疗DHF的医疗费用约占全部心衰患者医疗费用的25%，估计约为150～400亿美元。根据1996年WHO的统计,我国心力衰竭的发病率约为1%, 患病人数约为1200万。根据我院住院病例回顾性调查，DHF患者占全部心力衰竭患者的34.1%, 如以此种比例推算，我国单纯DHF患病人数至少400万。因此，积极防治DHF具有重要的社会和经济效益。

　　二、 DHF发生的血流动力学机制

　　为了阐明DHF患者冠脉循环的变化，我们在国内首先建立了经食管超声测量冠状动脉左前降支近段、经胸高频超声测量冠状动脉左前降支远段、冠脉内多普勒导丝测量冠状小动脉、心肌声学造影技术测量心肌毛细血管以及经食管超声测量冠状静脉窦等冠状循环多个水平的血流速度和冠脉血流储备的系列方法学。

　　我们的研究结果表明：（1）正常人、高血压左室肥厚和高血压DHF患者三组研究对象的左室心肌重量依次上升；（2）与正常人相比，静息状态下左室肥厚和DHF患者的绝对冠脉血流量明显增加；（3）将冠脉血流量以左室心肌重量校正后，左室肥厚和DHF患者的相对冠脉血流量显著低于正常人；（4）注射双嘧达莫后正常人、左室肥厚患者和DHF患者的冠脉血流储备依次显著降低；（5）DHF患者冠脉血流量的改变与左室舒张功能的异常之间呈显著相关关系[16] 。这些结果证明，左室肥厚和DHF患者存在心肌缺血和氧供-氧需失衡，随着左室肥厚的加重，上述冠脉循环的异常进行性恶化。

　　左室肥厚和DHF患者冠脉血流储备减低的确切机制尚未完全阐明，可能与下列因素有关：(1)基础状态的冠脉血流增加。左室心肌重量增加使心肌耗氧量增加，冠状小动脉扩张以保证心肌供血，即冠脉血流储备被提前动用。静息状态下流速增加使血管内膜的剪切应力升高，内皮损伤，血流介导的血管舒缩反应异常，进一步导致CFR的减低；(2)冠脉再生落后于心肌重量的增加，使单位重量的心肌内血管数目减少，产生心肌相对供血不足；(3)冠状阻力小动脉结构重构，主要是中层平滑肌细胞重组排列，壁厚/腔径比值增大，造成冠状阻力小动脉对缩血管活性物质反应性增强，即使小动脉最大扩张时仍有较高的血管阻力，因而导致冠脉血流储备下降。

　　综上所述，单位心肌的冠脉血流量和冠脉血流储备降低是DHF发生和发展的主要血流动力学机制。

　　二、DHF的诊断技术

　　由于左室的舒张是一个涉及多种因素的较左室收缩更为复杂的生理过程，因此，DHF的诊断较SHF更为困难。目前尚无一个公认的诊断DHF的实验室指标。

　　（一）左室舒张功能的测量

　　目前临床通常采用脉冲多普勒超声记录的二尖瓣和肺静脉血流频谱估测左室舒张功能，但这些指标只能反映左室充盈的变化，且受到多种血流动力学因素的影响，单独应用某一指标评价左室舒张功能都可能导致偏差。需要指出的是，左室舒张与左室充盈并非同一概念。虽然左室舒张功能异常最终表现为左室充盈异常，但后者是左室前负荷、后负荷、心率、心肌收缩力、心肌松弛性和心肌僵硬度的综合反映，只有在前四种因素固定不变时，左室充盈的变化才可能反映左室舒张特性的改变。由于上述原因，在应用脉冲多普勒技术评价左室舒张功能时，必须测量多项指标进行综合判断,并尽量排除心脏负荷状态、心率和心肌收缩力的影响，在这一前提下，脉冲波多普勒仍不失为一项简便实用的技术。一般认为，左室松弛性减退时，左室等容舒张时间（IVRT）延长，二尖瓣血流E波速度（EV）减低，二尖瓣血流E波减速时间（EDT）延长，二尖瓣血流A波速度（AV）升高，EV/AV<1，二尖瓣血流A波时间与肺静脉逆向血流时间的差值（A-Ar）正常或轻度缩短，肺静脉逆向血流速度（AR）轻度增大。左室僵硬度增高时，IVRT缩短，EV增大，EDT缩短，AV减小，EV/AV>2，A-Ar间期明显缩短，AR增高。左室松弛性减低合并僵硬度增高时，IVRT正常或延长，EV与AV正常或减低，EV/AV正常，EDT正常，A-Ar间期缩短，AR显著增高。脉冲波多普勒充盈指标的这些动态变化，可对左室舒张功能的判定和随访提供重要的信息。

　　近年来，我们提出了无创性定量估测DHF左室松弛性降低和僵硬度的下列新方法1)建立了由多普勒二尖瓣和三尖瓣返流频谱计算左右心室压力上升和下降速率以及心肌松弛时间常数的计算公式和软件系统；(2)研制了由左房和左室超声AQ容量曲线和心导管压力曲线自动描记左房和左室压力-容量环并计算多种左房和左室收缩和舒张功能指标的软件系统；(3)首次阐明了二尖瓣舒张早期血流速度在左室内的空间和时间传播规律, 发现二尖瓣血流R-E时间比值是相对不受左室前后负荷改变影响的无创性估测左室松弛性和僵硬度的新指标;(4)在合并瓣膜返流的患者中建立了多普勒估测心腔和大血管压力的系列方法学。这些方法学显著提高了DHF诊断的安全性和准确性 [19-20]。

　　根据上述研究结果，我们提出如下的建议：在无二尖瓣返流的DHF患者，应记录二尖瓣瓣尖和瓣下3cm处的二尖瓣血流频谱，测量从心电图R波波峰至二尖瓣E波波峰的时间（R-E）, 然后计算R-E3/R-E0的比值，由此估测左室松弛时间常数。在合并二尖瓣返流的DHF患者，应记录二尖瓣返流频谱，应用简化的柏努利方程在频谱的减速支上测量-dP/dtmax, 由此估测左室松弛时间常数。在所有DHF患者，可采用下列方法估测左室舒张末压（LVEDP）：测量二尖瓣E波峰值流速与DTI技术测定的二尖瓣瓣环E波峰值流速的比值（EV/EVm），这一指标与LVEDP高度相关。

　　三、DHF的诊断标准

　　1998年，欧洲心脏病学会工作组提出了如下的DHF诊断标准：（1）有充血性心力衰竭的症状或体征，包括劳累性呼吸困难即最大运动耗氧量减低＜25ml·kg-1·min-1、端坐呼吸、奔马律、肺捻发音及肺水肿等；（2）左室收缩功能正常或轻度减低：左室舒张末期内径指数或左室舒张末期容量指数正常即LVEDDI＜3.2cm·m-2、LVEDVI＜102ml·m-2的情况下，LVEF≥45%；（3）存在左室松弛异常（-dp/dtmax<1100mmHg.s-1和/或IVRT<30y＞92ms,IVRT30-50y＞100ms,IVRT>50y＞105ms和/或左室松弛时间常数τ＞48ms）和/或左室充盈异常(PFR＜160ml.s-1.m-2和/或PFR<30y＜2.0EDV.s-1, PFR30-50y＜1.8EDV.s-1, PFR>50y＜1.6EDV.s-1和/或E/A<50y＜1.0且EDT<50y＞220ms，E/A>50y＜0.5且EDT>50y＞280ms和/或S/D<50y＞1.5,S/D>50y＞2.5）和/或左室舒张期扩张性异常(LVEDP＞16mmHg或平均PCWP＞12mmHg和/或肺静脉AR＞35cm.s-1和/或肺静脉AR＞二尖瓣A时间30ms和/或心尖搏动图A/H＞0.20)和/或左室舒张期僵硬度异常(左室腔僵硬度常数b＞ 0.27和/或心肌僵硬度常数b'＞ １６)的实验室证据 [22]。

　　为了便于进行流行病学调查和大规模临床试验，2000年Vasan和Levy按照诊断的肯定程度提出了肯定DHF、很可能DHF和可能DHF三个标准（适用于已排除瓣膜病、肺心病或容量超负荷所致CHF的患者）[15]。

　　1.肯定的DHF诊断标准：①有CHF的明确表现（临床症状和体征、胸片、对利尿剂的典型反应、有或无静息、运动或容量负荷状态下左室充盈压升高或心脏指数降低的客观证据）；②发生CHF事件72h内左室收缩功能正常（LVEF ≥ 50%）；③有左室舒张功能异常的客观证据（左室舒张末期容量正常或减低的情况下，左室舒张末期充盈压升高，即心导管检查示左室松弛/充盈/扩张性指标异常）。

　　2.很可能的DHF诊断标准：①有CHF的明确表现（临床症状和体征、胸片、对利尿剂的典型反应、有或无静息、运动或容量负荷状态下左室充盈压升高或心脏指数降低的客观证据）；②发生CHF事件72h内左室收缩功能正常（LVEF≥ 50%）；③缺乏左室舒张功能异常的心导管检查客观证据。

　　3.可能的DHF诊断标准：①有CHF的明确表现（临床症状和体征、胸片、对利尿剂的典型反应、有或无静息、运动或容量负荷状态下左室充盈压升高或心脏指数降低的客观证据）；②发生CHF事件72h以外左室收缩功能正常（LVEF ≥ 50%）；③无左室舒张功能异常的心导管检查客观证据。

　　如果患者无左室舒张功能异常的客观证据，但有左室舒张功能异常的典型临床表现，则可能的DHF诊断可上调为很可能的DHF的诊断。常见于如下几种情况：①CHF发作时，血压明显升高（SBP＞160mmHg或DBP＞100mmHg）支持DHF的诊断，因为左室收缩功能减低引起的SHF患者，血压通常正常或降低；②超声心动图显示中度左室向心性肥厚而无室壁运动异常，DHF的可能性更大。有左室肥厚但无明显心肌缺血的患者CHF发作时，不可能出现LVEF的一过性减低；③心动过速伴舒张期充盈时间缩短或房颤导致CHF发生时，心房加压泵功能消失，增加DHF的可能性。在这种情况下，亚临床的左室舒张功能异常可能由于心率增快而显示出来。因为收缩和舒张功能正常的左室不可能因心率的急性增加而发生衰竭；④LVEF正常的患者静脉滴注少量液体后发生CHF，提示很可能DHF的诊断，蛭笫沂账鹾褪嬲殴δ苷５幕颊吣芄荒褪芤欢康娜萘扛汉啥恢路⑸鶦HF；⑤针对左室舒张功能异常的病因治疗（如降低血压、减慢心率、恢复窦性心律时心房的泵血功能）可明显改善患者CHF临床表现，支持DHF的诊断。

　　四、DHF的治疗

　　缓解症状和减低死亡率是充血性心力衰竭现代治疗的两个主要目的。虽然关于SHF的治疗国际上已由若干大规模的临床试验做出科学的结论，但由于缺乏统一的DHF诊断标准，DHF的治疗迄今尚无大规模临床试验的结果，故目前关于DHF的治疗只是经验性和对症性的。

　　2001年美国AHA/ACC发表了成人慢性心力衰竭的治疗指南，其中对于DHF的治疗提出了如下的建议：

　　Ⅰ类：（1）按照已发表的指南控制收缩压和舒张压(证据A)；（2）控制房颤患者的心室率(证据C)；（3）应用利尿剂治疗肺水肿和周围水肿(证据C)；

　　Ⅱa类：如估计根据症状或检查所发现的冠心病心肌缺血对舒张功能有不利影响，行冠脉重建术(证据C)；

　　Ⅱb类：(1)恢复房颤患者的窦性心律(证据C);(2)在已控制的高血压患者应用β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）或钙拮抗剂以减轻心衰症状（证据C）；（3）应用洋地黄减轻心衰症状（证据C）。

　　2001年欧洲ESC发表了慢性心力衰竭的治疗指南，其中对于DHF的治疗提出了如下的建议：（1）应用β受体阻滞剂降低心室率，延长舒张期。基于同样理由可应用钙拮抗剂，一些研究证明在肥厚型心肌病患者应用维拉帕米可改善心脏功能；（2）ACEI可直接改善心室松弛性和可扩张性，通过逆转心肌肥厚和降压可发挥长期疗效；（3）如有容量负荷可应用利尿剂，但应慎用以避免过度降低前负荷，减少心搏量和心输出量。

　　参考国际上的治疗指南和血流动力学的研究，我们总结DHF的治疗原则如下：①寻找和治疗基本病因：如实行有效的降压治疗，使用硝酸盐、b阻滞剂、钙结抗剂、PCI、搭桥手术等积极改善心肌缺血，对主动脉瓣狭窄进行瓣膜置换。在心肌肥厚的患者，应选择可有效逆转心肌肥厚的药物如ACEI、ARB、钙拮抗剂和β受体阻滞剂,使用醛固酮拮抗剂安体舒通、ACEI或积极实行血运重建以预防心肌纤维化；②降低肺静脉压：如限制钠摄入量、使用利尿剂和硝酸盐减少静脉回流，但应注意保持足够的左室充盈压以避免左室充盈量和心输出量的明显下降；③维持窦性心律和心房收缩：如DHF并发心房颤动，应尽可能转复窦性心律；如安装起搏器应考虑房室顺序起搏；④维持适宜的心室率和心室充盈时间：应尽可能地使静息状态下心率维持在60次/分左右。如心率增快可使用β受体阻滞剂和钙拮抗剂，如合并反复发作的室上性心动过速可考虑射频消融治疗；⑤改善左室舒张早期充盈：目前已知钙离子拮抗剂、环磷酸腺苷、儿茶酚胺类药物和磷酸二酯酶抑制剂四类药物可明显增加左室松弛速率和舒张早期充盈，因而被称为正性松弛剂，但后两类药物可导致心律失常和细胞坏死，在SHF患者中已证明可增加死亡率，临床应用受到限制，而钙拮抗剂和环磷酸腺苷则可作为治疗DHF的首选药物；⑥慎用洋地黄：洋地黄可增加细胞内钙负荷，对左室舒张功能有弊无利，但当DHF合并快速心室率的心房颤动时则可使用；⑦混合性心力衰竭的治疗：在利尿剂治疗的基础上，如为单纯DHF患者，具有负性肌力作用的钙离子拮抗剂应为首选药物；如为血流动力学稳定的混合性心衰患者，ACEI和β受体阻滞剂应为首选药物；如为血流动力学不稳定的混合性心衰患者，环磷酸腺苷和磷酸二酯酶抑制剂应为首选药物。

　　目前正在进行的有关DHF的大规模临床试验包括：（1）PEP-CHF试验：年龄＞70岁的1000例DHF患者，对比安慰剂与Perindopril,随访至少18个月，观察终点为死亡率和与心衰有关的住院率；（2）CHARM-2试验：2500例DHF患者，对比安慰剂与Candesartan,随访至少24个月，观察终点为死亡率和与心衰有关的住院率；(3)I-PRESERVE试验：3600例DHF患者，对比安慰剂与Irbesartan,随访48个月，观察终点为死亡率和与心血管病有关的住院率；（4）Hong Kong试验：2500例DHF患者，对比安慰剂、Ramipril和Irbesartan,随访12个月，观察终点为死亡率、与心衰有关的住院率、6分钟步行时间和生活质量；（5）SWEDIC试验：140例DHF患者，对比安慰剂与Carvedilol,随访9个月，观察终点为左室舒张功能异常的改善。这些临床试验的结果将对DHF的治疗提供新的证据和思路。