探讨幼年型粒-单核细胞白血病

　　慢性粒单核细胞白血病（Chronicmyelomonocyticleukemia，CMML）临床上很少见的一种血液病，其临床表现、生存期、血常规检查具有多样性。近些年对慢性粒细胞白血病的认识几度产生变化。为此，我们对CMML的诊疗现状做一综述。

　　摘要： 慢性粒单核细胞白血病（Chronicmyelomonocyticleukaemia，CMML）是一种慢性髓系白血病。发病率约为1～2/100000/年，多数在60岁以后发病，男女发病比例约1.5～3：1。具体病因不明。没有特异性的染色体异位。常见的临床症状有发热、感染、出血、疲乏、体重减轻、盗汗等，约半数病人有肝脾肿大。CMML患者中位生存期约20个月，生存期可能与骨髓原始细胞比例有关。目前尚无特效的治疗方法。

　　关键词：慢性粒单核细胞白血病  分类  诊断   治疗

　　1、疾病分类：

　　慢性粒单核细胞白血病（Chronicmyelomonocyticleukemia，CMML）既往被认为是骨髓增生异常综合征（MDS）的一个亚型，因其兼有骨髓发育异常和骨髓增殖的特点，2001年WHO造血和淋巴细胞肿瘤分类将CMML归属于骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病（MDS/MPD）。

　　上世纪50年代，Beattie、SINN、Pearson等先后报道“慢性单核细胞白血病”[1-3]，1972年，Hurdle等首先报道[4]6例CMML患者，1976年FAB协作组提出急性白血病的形态学分型建议，把MDS另立分型，正式提出CMML包含在MDS之内。2001年WHO分类方案把造血组织和淋巴组织肿瘤按系别分类为髓系肿瘤，淋巴系肿瘤，组织细胞和树突细胞肿瘤，肥大细胞疾患四大类，CMML被归入骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病（MDS/MPD）。

　　WHO分类的 MDS/MPD是一组髓系疾病，兼具即骨髓病态造血和骨髓增殖的双重特征。病种包括：     慢性粒-单核细胞白血病（CMML）、不典型慢性髓性白血病（aCML）、幼年型粒-单核细胞白血病（JMML）。以往分别归于MPD或MDS。对CMML是属于MPD还是MDS一直存在争议，FAB曾建议将CMML再根据其白细胞计数的高低分为 MDS样的 CMML（MDS-like CMML）和MPD样的CMML和（MPD-likeCMML），但两种CMML在生物学行为和预后上并无区别，至今也没有发现在这两种CMML中有特征性的细胞遗传学和分子生物学差异。临床上观察到白细胞低的CMML，如有脾大，最终都会转变成“增殖性”并出现明显的白细胞升高。基于以上原因，WHO新分类不再将CMML分为 2种亚型， 而将其统一划归于MDS /MPD这一新的疾病分类概念中。WHO分类根据骨髓和外周血原始细胞，将CMML再分为CMML-1和CMML-2两种亚型。

　　2 分子生物学特征：

　　MDS/MPD是WHO分型标准中提出的一种新的髓系肿瘤，MDS/MPD-U患者JAK2基因突变率为18.8%（3/16例），CMML患者JAK2基因突突变率为12.5%（2/15例），而MDS患者JAK2基因突变检出率仅为1.4%，提示MDS/MPD-U和CMML患者的发病基础更与MPD接近。

　　Ph染色体阳性作为慢性粒细胞白血病的特征之一，在CMML是阴性的。迄今未发现染色体异位是CMML所特有的。有20——30%的病人发现基因异常，这些包括染色体数目及结构异常如+8，del（20q），-7，del（11q），但这些染色体在其他骨髓增殖性疾病及骨髓增生异常综合征中也可见到。伴有嗜酸粒细胞增多的病例常表现为的t（5;12）（q33;p13），导致TEL基因连接到血小板源性生长因子受体（PDGFbR）基因上，这种情况约见于2-5%的CMML患者。还有部分患者表现为享廷顿氏蛋白（HIP1）基因和前述基因（PDGFbR）融合形成t（5;7）（q33;q11.2）。少数治疗相关的CMML也可表现为t（11;16）（q23;p13），从而形成MLL和 CBP基因融合。也有t（1;13）（p36;q21），t（7;11）（p15;p15）和 t（8;9）（p11;q34） 等形成的报道。

　　3、临床表现：

　　发病率约为1～2/100000/年，男女发病比例约1.5～3：1，多数病人在50岁以上发病，60岁以上发病者约占75%。主要表现为两组症状，即与骨髓病态造血相关的症状及与骨髓增殖相关的症状。

　　病人因骨髓增生异常而发生血细胞减少可表现为如乏力、心悸、苍白、低热、感染或出血等。表现在骨髓增殖性上的的特点如：异常单核细胞增生，且这种细胞有浸润的特征，如皮肤、腺体、齿龈、骨等髓外浸润，淋巴结、肝脾肿大，甚至巨脾。有作者报道[5]24例患者中，50％病人出现肝肿大，45.8％出现脾肿大，20.8％出现淋巴结受累。

　　根据CMML的特点，可以将CMML分为慢性期、加速期、急性变期。慢性期患者病情相对稳定，无症状或仅有低热、乏力等，少见肝脾淋巴结肿大。进入加速期后病情进展迅速，尤其是单核细胞明显增多者，病情极重，多在急性变之前即死于出血、感染或脏器衰竭。也有缺乏加速期而从慢性期转为急性变者。

　　4、实验室检查：

　　血常规检查具有多样性。常常表现为贫血和白细胞增高，主要是粒细胞和单核细胞增高，外周血单核细胞绝对数大于10ⅹ109/L，可出现幼稚单核细胞。粒细胞常出现成熟粒细胞增多，有或无粒系发育异常，可见未成熟的粒细胞。部分病人也可以出现的粒细胞减少。多数患者血小板降低，但也有部分病人血小板计数正常或增高。

　　骨髓穿刺检查，增生程度相差较大，多数为明显活跃或极度活跃，亦有增生低下者。粒细胞和单核细胞增多。原始粒细胞多大于5％，原幼单核细胞亦大于5％，但二者之和小于20％。红第及巨核系增生减低。三第均有不同程度的病态造血，其中红第的典型表为巨幼样变、核碎裂、花瓣样核、多核红细胞，成熟红细胞嗜碱性点彩。粒系病态造血表现为颗粒减少、核分叶过少（P—H畸形）、胞浆中出现空泡等，颗粒过多作为一种病态表现，特异性较差。巨核系典型的病态造血为小巨核细胞、淋巴样巨核细胞、单圆核巨核细胞、多圆核巨核细胞。

　　血浆和尿溶菌酶含量是几乎总高的。这种溶菌酶是由单核细胞分泌的，并与单核细胞在体内的数量成正比。

　　5 诊断：WHO对CMML的诊断标准较FAB的未作大的变动。

　　①持续性外周血单核细胞增多>1x109/L；

　　②Ph（-）， BCR/ABL（-）；

　　③外周血和骨髓中原始细胞<20%；

　　④髓系中1个或1个以上细胞系别有发育异常，如果无发育异常或极微，但其他条件符合，且有以下表现者，仍可诊断为CMML：骨髓细胞有获得性细胞遗传学克隆异常，或单核细胞增多已持续3个月以上，而且排除所有能引起单核细胞增多的原因；

　　⑤外周中原始细胞<5%，和BM中<10%者，诊断为CMML-1。外周血原始细胞5-19%或骨髓10-19%，或外周血或骨髓原始细胞<20%而Auer小体阳性，诊断为CMML-2；

　　⑥符合以上诊断标准且外周血嗜酸粒细胞≥1.5x109/L者，诊断为CMML-1或CMML-2伴有嗜酸粒细胞增多。

　　注：诊断CMML时，原始细胞包括原始粒细胞、原始和幼稚单核细胞。

　　6 鉴别诊断：

　　6.1骨髓增生异常综合征（MDS）：CMML曾作为MDS的分类之一，两者临床表现及实验室结果相似，但CMML的外周血单核细胞增多>1x109/L。

　　6.2慢性粒细胞白血病（CML）：CML也骨髓增殖性疾病之一。具有骨髓增殖性疾病的特点，骨髓增生程度多为活跃至极度活跃，以粒系为主，其他系均受抑制。具有特异性的Ph染色体阳性。

　　6.3不典型慢性髓性白血病（aCML）：所谓不典型CML是指Ph（-），又无bcr-abl易位的CML。外周血白细胞正常或减少，血片内幼稚粒细胞增多（＞0.15），但无嗜碱粒增多。骨髓示增生活跃或极度活跃、伴多系病态造血，以粒系增生为主，粒：红之比常＜10:1，嗜酸粒细胞正常或增多，但嗜碱粒不增多。已知本型用酪氨酸激酶抑制剂（STI571，glivec，格列卫）效果差。

　　6.4幼年型粒-单核细胞白血病（JMML）：本型是一种罕见的婴幼儿期，多见于2岁以下的婴幼儿，兼有MDS/MPD双重特性的混合型髓细胞系肿瘤。患儿常伴皮肤表现（如湿疹和黄瘤病等）。JMML以显着的髓系细胞病态造血、单核细胞增多、外加抗碱血红蛋白（HbF）升高为特征。患儿Ph（－），也无bcr-abl重排，髓内幼稚和异常单核细胞，以及红系前体细胞增生、红系细胞生成异常表现在HbF升高（0.15~0.50），以及红细胞I抗原表达降低。

　　7          治疗及预后：

　　所有专家都同意原始细胞比例与预后密切相关，原始细胞越高预后越差。此种疾病的存活时间10――60个月，中位生存期20个月。到目前为止，没有更好的治疗方法可以使病人获得缓解，对于新诊断的CMML病人，探讨更有意义的实验性治疗方案是需要我们大家去努力。

　　7.1    支持治疗 在目前没有更好治疗方法的情况下，支持治疗是CMML的关键性治疗。多数CMML患者年龄较大，并常伴有其他疾病，支持治疗尤为重要。血红蛋白 <10g/L的患者，根据贫血症状，定期输注浓缩红细胞。血小板<20×109/L伴出血症状时，进行血小板输注，血小板<10×109/L时，进行预防性血小板输注。其他抗感染、营养支持等均要选择性应用。

　　7.2 化疗 CMML具有明显的病态造血，造血功能多数较差。多数病人不能耐受强烈化疗，而小剂量化疗或许能起到一定疗效。常用的单药治疗方案有：小剂量阿糖胞苷、5－氮杂胞苷、高三尖杉酯碱、依托泊苷等均有一定的作用。

　　高白细胞患者可用羟基脲。羟基脲用量为1～4g/d，使白细胞维持在5～10×109/L水平。

　　有报道应用拓扑异构酶Ⅰ抑制剂拓扑替康（topotecan）治疗CMML取得一定疗效。－临床试验，25例CMML患者应用topotecan，2mg/m2·d－1，持续静脉滴注5天，28％的患者获完全缓解（CR），中位缓解期为8个月。[6]

　　7.3去甲基化的治疗：脱甲基药物如地西他宾（decitabine,5-氮杂胞嘧啶脱氧胞苷，5-氮杂-2'-脱氧胞苷）为目前已知最强的DNA甲基化特异性抑制剂，在体内能使因甲基化而失活的抑癌基因再转录，诱导其表达。与加强化疗相比，通常这些药物不会出现严重的不良反应。AribiA报道[7]，用去甲基化药物地西他宾治疗19例CMML患者，11例完全缓解，2例部分缓解，总有效率69％。并且没有出现严重并发症者。WijermansPW等[8]分析了3个临床试验的结果，总数为31例的CMML病人参与治疗，平均年龄70.2岁，71%的为男性患者，就诊时有8/28（29%）病例白细胞数大于2000/L，骨髓原始细胞比例>5%的占39%（11/28）。总有效率25%（14% CR+11%PR），血液学进步者有11%，病情稳定者占39%。

　　7.4造血干细胞移植可用于有相合供者的小于50岁的患者。造血干细胞移植理论上是有可能治愈CMML的方法。但年龄等条件限制使能够移植治疗的病人数较少。

　　7.5  其他临床试验性治疗：

　　脱乙酰组蛋白的抑制剂如丙戊酸钠显示出令人满意的疗效，SiitonenT等报道[9]应用丙戊酸、维甲酸、1，25二羟维生素D3治疗19例MDS或CMML患者，3例有效，9例因素副作用在16周内停止治疗。

　　反应停100～200mg/d，口服，约20％的患者减少输血量或提高血红蛋白。

　　在某些病人中，第5和12染色体发生易位，导致血小板源性生长因子受体基因beta（PDGFR-b）与TEL基因出现。这种基因表达的蛋白质可以被酪氨酸激酶抑制剂如格列卫抑制。有人报道1例CMML病人伴PDGFR-b－TEL基因易位在进行造血干细胞移植后复发，应用格列卫有效。提示患有CMML的部分病人可以用这种药物进行成功治疗。