肾实质性高血压治疗进展

　　由各种肾实质疾病引起的高血压统称肾实质性高血压，其发病率在继发性高血压中占第一位，为常见疾病。与同等水平的原发性高血压比较，肾实质性高血压的眼底病变更重，心血管并发症更多，更易进展成恶性高血压，所以，肾实质性高血压预后比原发性高血压差。而且，需要特别强调的是肾实质性高血压又将反过来危害肾脏，加速肾实质疾病（尤其是慢性肾小球疾病）进展，形成恶性循环。因此，肾实质性高血压必须积极治疗。

　　近年，在如何治疗肾实质性高血压已出现一些新概念，尤其在如何降压才能最有效地保护靶器官肾脏上已澄清一些问题，下文将作一介绍。

　　一、为有效保护肾脏应将血压降到什么程度？

　　传统的观点是将血压降达140/90mmHg即可，认为血压降得过低会减少心、脑及肾脏血流灌注，影响这些重要脏器功能。但是，近年这一观点在心血管及肾脏病领域都已受到挑战，不少肾脏病学者已进行了各种临床试验对其重新审视，其中，80年代末至90年代初美国国立卫生研究院领导的MDRD（Modification of Diet in Renal Disease）试验研究成果尤其引人注目。

　　该协作组进行了多中心、大样本、前瞻性临床对照观察，比较了不同降压目标值对延缓肾脏病病人肾损害进展的影响。其研究结果认定：对于尿蛋白超过1g/d（尤其出现大量蛋白尿）的肾脏病病人，平均动脉压（MAP）必须严格控制达92mmHg才能有效延缓肾损害进展，而且，在相同MAP水平上，降低收缩压（及脉压）比降低舒张压更重要。因此MDRD协作组推荐尿蛋白超过1g/d的病人应将血压控制达125/75mmHg。

　　至于，尿蛋白少于1g/d的肾脏病病人，肾实质性高血压应降到什么程度？MDRD试验未结论。但是在MDRD试验中，尿蛋白少于1g/d的病人MAP被降到92mmHg与降到97mmHg预后无异。因此1999 年“世界卫生组织/国际高血压学会高血压治疗指南”（1999WHO/ISH指南）推荐此组病人应将MAP降至97mmHg（血压130/80mmHg）。

　　MDRD试验还对肾实质性高血压病人MAP控制达上述水平后安全性做了研究。该降压目标值不但对肾脏病有益，而且对并存的冠心病也很安全，在整个治疗过程中并未增加任何心血管事件。但是，该降压目标值对并存的脑血管疾病安全度如何？MDRD试验未做报道。

　　二、为有效保护肾脏应选用哪些降压药物？

　　从保护不同的靶器官（心、脑、肾）出发，可能首选的降血压药物有所不同，下文将简介几种适于肾实质高血压治疗、能有效保护肾脏的药物。

　　（一）血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）

　　现已公认在全部降压药中，ACEI是保护肾脏最有效的药物，对具有大量蛋白尿的肾脏病及糖尿病肾病，其延缓肾损害进展疗效尤显著。因此，肾实质性高血压应首选ACEI治疗。

　　1. ACEI治疗肾实质性高血压时的保护肾脏机理 该类药能通过两种效应延缓肾损害进展，即血液动力学效应及非血液动力学效应。血液动力学效应是指改善肾小球内“三高”（高压、高灌注及高滤过）而发挥的效应：① ACEI能从血管阻力及血容量两方面有效地降低系统高血压，系统高血压降低即能间接改善肾小球内“三高”。② ACEI还能扩张肾小球出、入球小动脉，且扩张出球小动脉作用强于扩张入球小动脉，故又能直接使肾小球内“三高” 降低。早在80年代初即已证实，肾小球内“三高”能加速残存肾单位的肾小球硬化，所以降低球内“三高”即能有效延缓肾损害进展。

　　非血液动力学效应是指减少肾小球内细胞外基质（ECM）蓄积而起的效应：①血管紧张素Ⅱ（AⅡ）能刺激肾小球细胞合成ECM，ACEI阻断了AⅡ产生，故能减少ECM生成。②AⅡ还能刺激纤溶酶原激活剂抑制物（PAI）生成，故能使纤溶酶原转换成纤溶酶减少，进而使基质金属蛋白酶（MMP）产生减少，纤溶酶及MMP都具有降解ECM作用，故AⅡ能通过上述机制减少ECM降解，ACEI阻断了AⅡ生成，即有利ECM降解。所以，ACEI能减少肾小球内ECM蓄积，减慢肾小球硬化进展。

　　有作者把降低系统高血压进而改善肾小球内“三高”延缓肾损害进展的机制称为“血压依赖性效应”，而把与降低系统高血压无关的其它作用机制（如直接扩张出球小动脉作用及减少ECM蓄积作用）称做“非血压依赖性效应”。虽然全部降压药均具有血压依赖性肾脏保护效应，但是其中多数却无非血压依赖性效应，因此ACEI在所有降压药中肾脏保护作用最显著。

　　2. 应用ACEI治疗肾实质性高血压时的注意事项

　　肾功能不全病人，当血清肌酐（SCr）﹤265～354μmol/L（3～4mg/dl）时可应用ACEI降血压及保护肾功能，但是必须密切监测血钾及SCr。用ACEI后由于醛固酮生成减少，血钾可能增高，加之肾功能不全肾脏排钾障碍，故易发生高血钾症；另外，用ACEI后，正如前叙，由于其扩张出球小动脉作用强于扩张入球小动脉，肾小球滤过率会减低，对已经肾功能不全失代偿的病人，SCr即会增高。所以，用药后、尤其用药初必须认真监测血钾及SCr变化。

　　一旦出现SCr增高，还需认真区分其为正常或异常反应：若增幅不超过50%，且不停药能在两周内复原者，为正常药物反应，不应停用ACEI；但是，如果SCr增幅超过50%，或绝对值超过133μmol/L(1.5mg/dl)，服药两周未见下降时，即为异常药物反应，应及时停用ACEI。此异常反应往往出现在肾脏缺血时（如肾脏病人过度利尿导致脱水，肾病综合征高度水肿有效血容量不足，并发冠心病心衰左心博出量减少等），由于肾脏血流灌注减少，为维持足够肾小球滤过率，就必须使出球小动脉收缩，该处血管收缩主要靠AⅡ发挥作用，用ACEI后，AⅡ生成减少，出球小动脉扩张，破坏了这一代偿机制，肾小球滤过率即显著下降，SCr明显升高。肾小球血液动力学的这一异常反应，在及时停用ACEI后一般均可恢复。当SCr恢复至原水平，且肾缺血也被纠正后，为控制系统高血压及保护肾脏仍可再用ACEI。

　　肾功能不全严重至SCr﹥354μmol/L（4mg/dl）时应禁用ACEI。因为此时残存肾小球已甚少，高滤过已是其必不可缺的代偿机制，ACEI破坏此代偿SCr就必将迅速升高；而且，肾功能损害至如此严重时，用ACEI也极易诱发高血钾。当然，如果病人已发展至终末肾衰竭进入透析后，为了控制高血压又可应用ACEI，因为，此时已无必要再担心ACEI对残存肾小球的不良影响，而且高血钾症也很易被透析防治。

　　3. 应用ACEI治疗肾实质性高血压时具体选药原则

　　ACEI类药物现有20余种，治疗肾实质性高血压时应如何选用？有两条原则可供参考：①应选用对肾组织渗透力高的药物，如苯那普利(benazepril)及雷米普利（ramipril）。对肾组织渗透力高才能最有效地抑制肾脏局部肾素-血管紧张素系统（RAS），发挥最大治疗效益。②宜选择肾脏及肾外双通道排泄的药物。肾实质性高血压病人常有肾功能不全，此时药物若仅能从肾脏排泄则易蓄积而增加副作用，故宜选用双通道（如肾脏及肝胆）排泄者。ACEI中福辛普利(fosinopril)从胆汁排泄量最大，肾功能衰竭也毋需调整剂量，而苯那普利及雷米普利也能部分从胆汁排泄，肌酐清除率﹤30ml/min才需减量，均为较好的双通道排泄药物。

　　（二）血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（AT1RA）

　　AⅡ具有至少4种受体（AT1R、AT2R、AT3R、AT4R），其中致病效应主要通过AT1R介导。90年代已有多种AT1RA问世，我国已上市氯沙坦（losartan）及缬沙坦（vasartan）,并即将上市伊贝沙坦（irbesartan）。这些AT1R都主要从胆汁排泄，因此至终末肾衰竭（肌酐清除率﹤10ml/min）前临床用药毋需减量。 理论上讲，该类药很可能具有ACEI类似疗效，且比ACEI有如下优点：①作用不受ACE基因多态性影响；②也能抑制非ACE催化产生的AⅡ的各种效应；③无ACEI诱发咳嗽副作用（ACEI通过抑制激肽酶而使体内缓激肽及前列腺素增多，刺激呼吸道咳嗽）。而且，在对肾脏作用上，AT1RA也有如下两点与ACEI不同：①其扩张出球小动脉作用无ACEI明显，因此，肾功能不全病人服药后，肾小球滤过率下降及SCr上升往往比ACEI轻。②其抑制肾小管排钾作用比ACEI弱，故服药后诱发高血钾症也比ACEI少。这些优越性使其在肾实质性高血压治疗上有着广泛应用前景。

　　（三）钙通道阻滞剂（CCB）

　　CCB治疗系统高血压、包括肾实质性高血压的疗效早已肯定，但是该类药中双氢吡啶类CCB在治疗肾实质性高血压时，对肾脏的作用多年来却存在严重争论。双氢吡啶类CCB同ACEI类似，除能降低系统高血压外，对肾小球血液动力学也有直接作用，但是，它对后者的作用却正好与ACEI相反，是扩张入球小动脉强于扩张出球小动脉。因此有学者认为，双氢吡啶类CCB虽能降低系统高血压，但它同时扩张入球小动脉，故而肾小球内“三高”不但不能降低，反而可能增加，对保护肾脏不利。这一观点主要来自于某些动物试验，但是另一些动物试验对其并不支持,因此一直存在争论。

　　近年一些临床研究结果似乎已能对此争论进行澄清。用双氢吡啶类CCB治疗肾实质性（主要是肾小球疾病）高血压时，对肾脏有无保护作用关键要看能否将系统高血压控制到目标值。试验证明，只要把系统高血压降达目标值，双氢吡啶类CCB肯定对肾脏具有保护作用，此时该药降低血压的效益已能克服其扩张入球小动脉的弊端，而使肾小球内“三高”的血液动力学变化得到改善。所以，用双氢吡啶类CCB时，严格控制高血压达目标值极重要。

　　此外，双氢吡啶类CCB的非血液动力学的肾脏保护作用，近年也同样受到了重视。已有报道，该类药能减轻肾脏肥大，减少系膜组织对大分子物质捕获，拮抗生长因子有丝分裂反应，抑制自由基形成，增加一氧化氮生成，改善线粒体钙负荷及降低残存肾单位高代谢等，它们都可能对保护病肾有益。 现在，不但肯定了双氢吡啶类CCB的肾脏保护作用，而且提倡在治疗肾实质性高血压时将ACEI与其合用，两药配伍的降压及肾脏保护效应均可能优于ACEI单独应用。肾功能不全病人服用此类药时毋需调节剂量。

　　（四）其他降血压药物

　　已证实现代常用的其它降压药，如利尿药、β受体阻滞剂、α受体阻滞剂等，都具有血压依赖性肾脏保护效应，使用这些药物治疗肾实质性高血压时，只要把系统高血压降达目标值，均能减低肾小球内“三高”，延缓肾损害进展。但是，至今尚未发现这些药物具有非血压依赖性肾脏保护效应。所以，当肾实质性高血压病人应用ACEI（或AT1RA）及CCB仍不能有效控制血压时，可选择这些药物配伍治疗。