两种常用抗HIV药物可能增加心肌梗死风险

　　自从首个HIV/AIDS治疗药物齐多夫定（zidovudine）问世以来，美国FDA已相继批准了80多种预防和治疗人免疫缺陷病毒的药物，疗效显著并备受推崇的已有20多种药物，被认为对HIV/AIDS患者的病情具有较好的缓解和控制作用。

　　其中，核苷类逆转录酶抑制剂是最先问世、开发品种较多的一类药物，临床证实对HIV复制具有强的抑制作用。

　　但就是针对此类常用的HIV/AIDS治疗药物，日前FDA却发出警示公告：两种核苷类逆转录酶抑制剂可能增加心脏病发作风险。公告后数天，主流的HIV观测研究组织又拿出了新的支持数据响应FDA的警告。一时间，关于抗HIV药物的不良反应问题引起了业界的强烈关注。

　　抗HIV药物与心肌梗死风险，是否相关？

　　此次美国FDA发出警告的两种核苷类逆转录酶抑制剂分别是阿巴卡韦（abacavir，Ziagen）和去羟肌苷（didanosine，Videx）。D:A:D（抗HIV药物不良反应数据收集）研究组和哥本哈根大学研究组的数据显示，Ziagen和Videx分别使心肌梗死（MI）风险增加了90%和49%。

　　D:A:D研究是一项追踪HIV治疗的大型国际临床合作项目，包括多个独立的研究组织，涉及了欧洲212个诊疗机构，及美国和澳大利亚多家临床机构。因此，D:A:D研究的规模和地位决定了其研究数据一经公布立即得到业内重视，《柳叶刀》杂志也即时在线报道了此发现。

　　D:A:D研究基于一项中位时间为5.1年的针对33，347例患者的随访（总计随访157，912例人次）。随访期间，研究者共记录到517例心肌梗死事件，平均1000例人次出现3.3例心

　　肌梗死。研究采用泊松回归模型（Poisson regression models），分析出多个核苷类逆转录酶抑制剂与MI风险增加相关，其中包括阿巴卡韦、去羟肌苷、齐夫多定（AZT）、司他夫定（stavudine，d4T）和拉米夫定（3TC，Epivir）。但除去阿巴卡韦、去羟肌苷，其他几个药物未导致MI风险显著增加，因此未纳入FDA的警告范围之内。

　　其实早在2005年即有早期研究数据暗示，Ziagen和Videx可能引发心肌梗死风险增加。直至今年3月底，FDA在与制药公司进行初步会谈后，才公示了其可能增加心脏疾病风险的警告，但同时指出该数据仍“不完善”。由此可见，上述数据和结论尚处于初步阶段。

　　同时需要指出的是，研究发现停药6个月后此风险自行恢复到正常水平，因此表明此风险与药物蓄积无关，仅“新近”使用上述两种药物时可能引发MI风险增加。其中，“新近”使用被定义为在先前的6个月内服用过上述两种药物。

　　下表中数据已明确显示，新近使用过Ziagen和Videx的患者的MI发作风险显著更高。Videx的相对风险是1.49（95%的可信区间，风险范围1.14～1.95），P=0.003时风险显著增加；Ziagen相对风险为1.90（95%的可信区间，风险范围1.47～2.45），P=0.0001时风险显著增加。

　　疗效收益与不良反应风险，孰轻孰重？

　　面对业内针对药物不良反应的质疑，Ziagen的制造商及时站出来表示，其开展的54项临床试验显示，本品并不增加MI风险，但由于其结论仅来自24周和48周相对短期的临床试验，因此权威性和可信性有限。但制造商同时补充指出，在FDA的不良反应报告系统的监测中，并未显示出上述药物引起MI风险增加的证据。

　　业内专家认为，目前的发现进一步强调了持续探求抗逆转录酶药物长期使用效果的重要性，该类药物无论是疗效还是不良反应都应经受长期考验。由于目前D:A:D研究仅属于观测性试验，如果进行针对该发现的随机临床试验至少须耗时2年以上，因此不甚实际。从目前的研究看来，MI风险增加非代谢环节所致，而可能因短期的炎症反应引起，因为患者停药6个月后风险将不再处于高位水平。

　　Ziagen是1998年12月通过FDA快速审批通道进入市场的核苷类逆转录酶制剂，本品通过抑制HIV逆转录酶，引起断链，阻止病毒复制而起效。研究显示本品与齐多夫定联用具有协同作用，现已推出阿巴卡韦+齐多夫定的复方制剂，同时，齐多夫定+拉米夫定+阿巴卡韦（AZT+3TC+abacavir，Trizivir）的复方制剂也已上市，这为治疗HIV感染提供了一种三重治疗的新方法。

　　众所周知，HIV患者经常采取药物联用方案，而Ziagen或Videx也位于常联合使用的药物之列，因此FDA对此次不良反应事件尤为关注，其表示将针对含阿巴卡韦及去羟肌苷成分的抗病毒药物进行整体性评估。对患者而言，抗HIV药物的疗效与不良反应究竟孰轻孰重，是否应停用这两种药物、更换治疗方案，这些问题皆应在科学分析后做出选择。业内有观点认为，观察型研究的数据和发现不应总是干预并改变常规的临床操作，至少在其数据被确认前，不应轻易改变常规治疗。

　　哥本哈根的研究者同时指出，MI风险也与患者本身是否已存在潜在心脏疾病风险的条件相关。例如，研究显示，对于本身已存在心脏疾病风险的1例患者而言，服用上述两种药物后，MI风险增加38%；对于本身无心脏疾病风险的患者而言，服用上述两种药物后MI风险仅轻微增加。

　　有专家认为，对HIV/AIDS患者而言首先是要把其病情控制住，其次才是担忧心血管方面的不良反应。有报道表明，与接受HIV治疗的HIV携带者相比，未接受HIV治疗者发展至心血管疾病的风险更高。因此，从该角度看，治疗的利益大于不良反应的风险。

　　综合而言，对处于心脏疾病高风险的患者建议其重新考虑给药选择，而中低风险的患者则无需过分担忧，因为导致MI的绝对风险轻微。同时，应告知HIV/AIDS患者：

　　>>>>现已知晓抗HIV药物具有一定的长期和短期不良反应，但可以肯定的是其显著减少了HIV/AIDS的致死率；

　　>>>>值得关注的是，观测型研究结果表明：核苷类逆转录酶抑制剂阿巴卡韦和去羟肌苷与心脏病发作风险增加相关；

　　>>>>不过，上述心脏疾病风险增加仅与近期的给药相关，在停药6个月后此风险自行消失。