遗传因素对小儿急性非淋巴细胞性白血病的影响

　　至今在大多数儿童AML中未能证实遗传因素的参与偶有同胞发病或家族性发病的报告唐氏综合征患儿发生AML的机会比正常人群高14倍在同卵双胎中若一胎在6岁前发病则另一胎发病的机会约为20%;在1岁以前发病者另一胎发病的机会大大增加；而一胎在6岁以后发病者另一胎的发病机会则较6岁前发病者明显下降一些先天性骨髓性疾病中发生AML的机会也增加现已证明某些遗传性综合征如21-三体综合征（Down syndrome）及Fanconi贫血与白血病的易感性密切相关英国及美国的研究表明2.3%～2.6%的儿童急性白血病与遗传因素有关。

　　对所有类型白血病患者的同胞双亲及后代的调查未发现有肿瘤高发的现象虽有同胞相继发生白血病的报告但发生率极低同卵双胞胎发生白血病的概率比异卵双生者大祖父双亲同胞当中有遗传性缺陷者与多种类型ALL的发病有关其中包括肌肉骨骼疾病胃肠疾病变态反应性疾病遗传性心脏病及肺部疾病等。

　　由于近年已有足够多的长生存病例有学者对长生存患者的后代进行了白血病相关危险性的调查结果未发现该人群发生白血病的危险性增加同时对健康生存的儿童白血病患儿进行了染色体稳定性的检查无论在对照组还是博来霉素诱导畸变组均未发现染色体不稳定性的增加与健康人群对照研究发现长生存ALL患儿的后代中先天性畸形者并无增加。

　　遗传与环境因素在儿童ALL的发生中具有相互作用组织相容性白细胞抗原（HLA）被认为是白血病易感的遗传性危险因素之一其相关性表现为在男性中最普通的等位基因HLA-DR53HLA-DRB1★04表达增强并且在ALL患者中发现HLA-DRB1★04的纯合基因编码HLA-DR53特异性明显增强HLA-DRB1★04的纯合基因与ALL的相关性在男性患者表现尤为突出HLA-DR53与H-2Ek之间的交叉反应通过一些致癌病毒广泛地模仿HLA-DR53免疫优势抗原决定簇而且在临近HLA-DRB4基因上额外数量的DNA证明HLA-DRB1★04可能是儿童ALL的遗传因素之一在60例儿童ALL和78例新生儿DQA1和DQB1的等位基因对照研究中发现男性患者DQA1★0101/★0104和DQB1★0501比正常对照发生率高这个结果提示在ALL患者中有男性相关的易感HLA系。

　　有人研究了转移酶和细胞色素P-450基因在儿童肿瘤中的作用这两种酶均参与致癌物代谢并构成成人多种癌症的高危因素并通过NAT1和NAT2编码的N-乙酰转移酶参与香烟环境及食物中的芳香胺的生物转化这些快速和缓慢的乙酰化作用等位基因在多种成人实体肿瘤中起修饰作用低叶酸盐摄取或作为亚甲基四氢叶酸还原酶（methylene tetrahydrofolate reductaseMTHFR）多态性结果的叶酸盐代谢的改变均与神经管缺陷及一些癌症有关MTHFR多态性的改变导致胸腺嘧啶核苷池增加和高质量DNA合成为白血病的发生提供保护尤其与发生染色体易位的白血病密切相关。

　　Wiemels等报告了MTHFR多态性与MLL基因重排的婴儿白血病及TEL-AML1阳性或超二倍体儿童白血病的相关性这些研究结果为儿童白血病不同分子生物学亚型可能有不同的病因提供了证据同时也提示叶酸盐在儿童白血病发生中所起的作用Krajinovic等发现GSTML裸基因型和CYP1A1基因型可有意义地预测ALL的发病危险当NAT2缓慢乙酰化时通常被认为与其他高危基因型如GSTML裸基因型CYP1A★2A基因型共同作用增加发生白血病的危险Davies等研究发现GSTML裸基因型是对儿童AML（特别是FAB分型中的M3和M4）有预测意义的基因型这些研究结果提示了基因与环境因素的相互作用在儿童白血病发病中的可能作用。

　　婴儿白血病近80%伴有发生于11q23染色体上的遗传学异常形成MLL融合基因11q23也常见于应用拓扑异构酶Ⅱ抑制剂所致的继发性白血病（AML）因此Ross等学者推测婴儿白血病可能与暴露于自然状态下的拓扑异构酶抑制剂（包括咖啡因变种的水果和蔬菜）有关并进行了多中心的研究结果未发现拓扑异构酶Ⅱ抑制剂类食物与各种类型ALL发病的相关性但拓扑异构酶Ⅱ抑制剂类食物补充量增加与AML的发病具有明显的相关性最近的体内研究证明食物中天然存在的生物类黄酮与食品添加成分一样可引起在MLL基因断裂点区域的位点特异的DNA切割这些结果提示母亲摄入生物类黄酮可诱发MLL基因断裂并可能在子宫内导致染色体易位从而导致婴儿白血病的发生吸烟饮酒服用某种特定的中药和导致DNA损伤的药物接触杀虫剂可增加与MLL基因改变相关的急性白血病的发病危险。