对症下药治疗原发性硬化性胆管炎

　　症状治疗

　　乏力

　　乏力在淤胆性肝病中的病因未明，尚无特别有效的治疗方法，包括UDCA。有人猜测其可能与抑郁相关，但一项用氟伏沙明(一种选择性52羟色胺再摄取抑制剂)治疗的随机安慰剂对照试验经过6周观察，发现其对乏力或生活质量指数无益。最近报道的数据显示，93名PSC患者的乏力积分明显低于普通人群，提示人们可能过分强调了这类患者的乏力症状。

　　瘙痒

　　胆汁酸结合树脂、考来烯胺对继发于胆汁淤积的瘙痒十分有效，且不良反应少，应被列为治疗的一线用药。阿片类拮抗剂能阻止淤胆时过多的内源性阿片类激动剂的作用，对淤胆相关性瘙痒有效。所有阿片类拮抗剂(纳美芬、纳洛酮、纳屈酮)在首次使用时都会出现戒断反应，但通常会在持续给药2～3d后消失。昂丹司琼(52羟色胺受体拮抗剂)可显著改善瘙痒分值(视觉模拟评分法)，但有待临床实践的评估。利福平是缓解淤胆性肝病瘙痒症状的有效药物，其作用模式为介导微粒体药物氧化系统的酶类，促进内源性致痒性物质代谢;其在肠腔内也有直接的抗微生物作用，从而改变次级胆汁酸的合成。但是利福平的使用在很大程度上受限于严重的特异性高敏反应及其作为酶诱导剂与合用药物的相互作用。

　　骨质疏松

　　PSC患者存在各种骨质疏松的危险因素;肝硬化、胆汁淤积以及皮质激素的使用等。研究者建议应给以下慢性肝病患者进行骨密度测定：临床或组织学证明的肝硬化;胆红素大于正常上限3倍并持续6个月。同时应纠正患者的一般生活习惯，如限制饮酒、定期进行负重练习、戒烟、合理饮食避免低体重指数,补充钙与维生素D等。另外，如果髋部或脊柱的T2scores<2.5，对绝经后妇女应行激素替代治疗，对性腺功能减退症的男性应考虑经皮使用睾酮。二磷酸盐可与激素替代治疗同时应用，也可作为无性腺功能减退的患者的用药选择。这些方法只是用于治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)的经验的外推，尚无循证支持。

　　脂溶性维生素缺乏

　　脂溶性维生素缺乏在淤胆性肝病中备受关注，但其临床重要性仍存在争论。MayoClinic对1995年参加其试验的病人进行评估，发现维生素A、D、E缺乏者分别占40%、14%、2%。另一项试验对72名移植前PSC患者进行评估，其维生素缺失程度更为严重(缺乏维生素A、D、E者分别占82%、57%、43%)。因此，医师应重视PSC患者脂溶性维生素的缺乏，并予以适量补充。

　　治疗方法

　　目前尚缺乏特效的治疗方法。外科治疗的目的是引流胆汁，使胆管减压，以减轻肝脏损害。在手术探查胆道时，须作胆管壁和肝活检，并作术中胆道造影和胆汁的需氧及厌氧菌培养。对局限性狭窄者可行狭窄处扩张，放入T形管、导尿管或塑料管及撑引流，引流管可自胆管切口或肝面引出。引流管最好留置1年以上，也有人主张长期留置，甚至终生保留。　　有时肝外胆管管腔太细，置管引流也会发生困难和失败。虽有主张在狭窄的胆管上作胆肠内引流术的，但多因技术困难，减压效果不理想，很少被人采用。一般认为如病人经内科药物治疗后好转或已发展有胆汁性肝硬化者，不宜作手术治疗。有认为如病人伴有活动性溃疡性结肠炎时，作结肠切除术可能对稳定原发性硬化性胆管炎的病情有一定的帮助。近年来，已有人采用经内窥镜或经皮肝穿刺途径作插管和作胆管气囊扩张术，但成功率不高。内科治疗主要是长期应用类固醇激素药物，可缓解症状，但一般不改变其病程。早期效果较好，后期效果不理想。广谱抗生素能控制胆管急性炎症的发作，可与激素联合应用。也有人用免疫抑制剂如硫唑嘌呤等治疗，但疗效不肯定。

　　手术治疗

　　常常采用胆管切开取石、扩探及T形管或U形管引流术，狭窄切除或未切除的胆—肠吻合术，缓解门脉高压的各种术式等。手术疗法仍是缓解主要胆管梗阻和感染及制止门脉高压所致消化道出血的有力举措。但弊端较多：①难于解除肝胆管广泛高位狭窄及其感染并发症;②术后感染等并发症较未手术者高，尤其在胆肠吻合和U形管引流术后，复发性胆管炎更常见;③手术还将影响肝移植手术操作及术后疗效，患者经受常规性手术愈复杂或次数愈多，肝移植手术愈困难及疗效愈差。Martin等报告PSC178例，共经受233例次常规性手术，术后多数患(75%)的症状缓解，但并发症率及病死率较高，103例死亡者中75例(73%)死于肝衰、出血或感染，其中门体分流术后死亡14例，13例死因均与手术并发症相关。作肝移植术16例，死亡8例，其中多数之前接受过广泛手术治疗。故目前多主张采用内窥镜治疗胆管梗阻和感染，尽可能避免手术，为肝移植术创造有利条件。

　　药物治疗

　　熊去氧胆酸

　　UDCA是一种亲水二羟胆汁酸，早在1990年就被用于PSC的治疗。除了替代疏水性胆汁酸外，UDCA还能特异性调节凋亡阈值，即通过激活表皮生长因子受体与丝裂原激活蛋白酶来介导肝细胞生存信号的转导。此外，UDCA还能保护线粒体膜免受干扰，从而抑制凋亡。近期研究表明，UDCA对防止合并IBD患者的结肠新生物生成有重要作用。去氧胆酸在溃疡性结肠炎合并结直肠癌P不典型增生患者的血清与粪便中含量较高，它会刺激动物的结直肠上皮增生，也可能促使人结直肠的肿瘤发生。而UDCA能调节线粒体膜转运电位与活化氧自由基的产生，抑制去氧胆酸介导的凋亡。正常生理情况下，UDCA约占胆汁酸成分的3%，该含量随用药剂量的增加而增加，在剂量为22～25mgPkg时达到平台。通常UDCA是一天两次给药，但与一天一次给药相比，两者在胆汁含量与改善肝脏生化方面并无差异。治疗PSC的用药剂量尚无统一标准，通常为10～23mgPkg·d不等。有人使用20～25mgPkg·d的剂量进行试验，结果显示生化指标、组织学的纤维化级别与胆管造影表现都显著改善。

　　皮质激素

　　一些小样本试验提示激素治疗有效，但尚无大规模的试验报道。2000年Mayo等使用布地奈德9mgPd的方案，对PSC患者进行1年治疗，结果未能获得显著的临床疗效，而且在治疗终点患者股骨颈与腰椎的骨量严重减少。另有3项小规模研究显示，于内镜下逆行胰胆管造影(ERCP)后经鼻胆管引流局部使用皮质激素可能有效，但皇家医院的一项对照试验发现该治疗方法不但无效，而且胆汁内菌落阳性率很高。

　　免疫抑制剂

　　Schramm等用UDCA500～700mgPd联合泼尼松龙1mgPkg·d及硫唑嘌呤1～1.5mgPkg·d治疗15名PSC患者，其中13人耐受良好;在随访期间接受肝活检的10人中，6人组织学改善，1人恶化;所有患者生化指标改善，其中包括了7名对单独使用UDCA治疗无效的患者。这些结果提示尽管皮质激素对淤胆性肝病的作用仍持观望状态，但UDCA联合免疫抑制剂治疗可能有效。一项开放性试验报道了甲氨喋呤有望成为治疗PSC的有效药物，但随后的双盲安慰剂对照试验只显示甲氨喋呤组在生化方面有所改进，而对肝脏组织学与ERCP影像结果无益。同样，与单用UDCA相比，联合甲氨喋呤治疗未获得更好的疗效，还会出现间质性肺炎、肝毒性等不良反应。所以甲氨喋呤不适用于PSC的治疗。另一些药物正处于临床试验起步阶段，包括克拉屈滨(一种抗淋巴细胞的核苷类似物)、己酮可可碱与依那西普，后二者为TNF2α拮抗剂，但对PSC都无很好的临床疗效。

　　抗生素

　　有人认为PSC与来源于胃肠道的细菌或其产物有关，因而使用抗生素抑制肠道细菌活性可能是一种治疗方法。一项研究使用甲硝唑联合UDCA，结果显示至少在生化方面其疗效优于单独使用UDCA。美满霉素正用于临床评估，但有人认为其产生诱生型一氧化氮合酶(一种炎症介质)的作用强于抗菌作用，不宜用于PSC的治疗。

　　抗纤维化药物

　　甲苯吡啶酮是目前唯一验证的有特异性抗纤维化作用的药物。该药可逆转其他条件下如腹膜透析所导致的纤维化;然而，一项小型的初步研究未显示其对PSC治疗有效，反而出现了严重的不良反应。秋水仙碱曾被认为在PBC中有抗纤维化作用，但1995年的一项大规模试验显示，该药对PSC无效，且在长期研究后发现该药对PBC的作用尚未肯定。水飞蓟素是一种为广大肝病患者服用的中药，具有抗纤维化与抑制TNF的双重作用，有望成为PSC的治疗用药。

　　预后治疗

　　原发性硬化性胆管炎的预后较差。有人认为此症最终都将发展成胆管癌。最终结果多数是继发性胆汁性肝硬化、门静脉高压症。多数病人死于肝功能衰竭、肝昏迷，但死于食管静脉曲张破裂大出血者并不多见。多数人在诊断后仅能缓解5～10年，平均6～7年，合并有溃疡性结肠炎者预后更差。　　一些病例可多年无症状，这些患者只需随访观察(如每年两次常规及肝脏生化检查)。一般情况下，该病呈进行性加重。对慢性胆汁淤积和并发肝硬化患者应予支持治疗。对复发性细菌性胆管炎的患者应予抗生素治疗。胆管显著狭窄可经肝或经内镜行扩张治疗，也可放置支架。对溃疡性结肠炎患者行直肠结肠切除术对于原发性硬化性胆管炎没有疗效。皮质类固醇激素，硫唑嘌呤，青霉胺，甲氨蝶呤的疗效不一，且都有明显的副作用。熊去氧胆酸可减轻瘙痒，改善生化指数，但未能显示可改变自然病程。肝移植术显然是唯一可治愈本病的方法。7%~10%的原发性硬化性胆管炎患者可发生胆管癌。行肝移植术以预防此并发症的最佳时机尚不清楚。

　　疗效评价

　　1、治愈：经药物或手术治疗，症状，体征消失，胆管壁恢复弹性，无并发症。　　2、好转：经药物或手术治疗，病人黄疸减退，肝功改善。　　3、未愈：经药物或手术治疗，病人黄疸加重，肝功进一步受损。　　本病病因未明，药物治疗效果不理想。如病人因胆管梗阻继发胆管炎时，应立即到医院就医，在医生指导下使用消炎、利胆、免疫抑制剂等药物治疗;肝外胆管梗阻严重者，需手术治疗，建立胆道内或外引流通道。如合并胆汁性肝硬化，肝脏损害严重时，应做肝移植手术。目前肝移植手术可能长期存活，有治愈该病的希望。