获得性血友病一例报告

　　患者女性，67岁，因“肉眼血尿，左侧腰腹痛1天”就诊于我院急诊。当日早晨患者起床后排鲜红色肉眼血尿，伴左侧腰部及左下腹部阵发性绞痛。恶心，呕吐胃内容物，不发热。自服去痛片疼痛不能缓解。

　　肉眼血尿和腰腹痛提示问题主要在泌尿系统疾病。首先考虑最常见的泌尿系结石。血尿和疼痛是该病的突出表现，其疼痛多局限于一侧腰腹部，性质为隐痛或绞痛，阵发性或持续性，有时可向会阴或大腿内侧放射（肾绞痛）。患者的疼痛特点符合典型的肾绞痛，恶心呕吐可能是输尿管梗阻后反射性迷走神经兴奋的结果。进一步的病史采集和查体应重点围绕泌尿系结石进行。

　　患者此前从未有类似症状，无特殊饮食嗜好，很少饮茶。既往高血压和2型糖尿病多年。查体：T 36.7℃，P 105次/分，R 24次/分，BP 170/90mmHg。神情，痛苦貌，全身皮肤散在淤斑，心肺（－），腹软，无压痛反跳痛，肝脾肋下未及。左肾区叩痛（＋）。

　　虽然病史和查体没有提供进一步的证据，但泌尿系结石仍是第一考虑。老年人还应警惕泌尿系肿瘤的问题，肉眼血尿也是肾癌，输尿管癌或膀胱癌的常见症状。肾癌继发出血后血块可阻塞输尿管，亦可有肾绞痛表现。皮肤淤斑不能用泌尿系统疾病解释，该患者有可能存在系统性出血性疾病，肉眼血尿和疼痛只是其在泌尿系统的表现。

　　辅助检查：血常规：WBC 5.98×109/l，中性70.4%，Hb 117g/l，Plt 302×109/l；尿常规：WBC 15个/ul，RBC 200个/ul；肝肾功能正常；凝血酶原时间（PT） 12.5s（10.9-13.6s），国际标准化比值（INR） 1.02（0.88-1.12），部分活化凝血酶原时间（APTT） 87.1s（20.90-34.60s），纤维蛋白原（FBG）4.34g/l（1.88-4.35g/l），D-二聚体（D－Dimer）215ug/l（0-420ug/l）。腹平片未见结石影。腹部超声：左侧肾盂分离1.2cm，上段输尿管扩张。未见结石，膀胱内1.3×0.6cm大小中低回声，随体位变化而移动，结合临床考虑为膀胱内血块。腹部CT：双肾大小结构正常，左侧肾盂积水，上段输尿管扩张，肝脏，胆囊，脾脏，胰腺及肾上腺未见异常。

　　目前为止各项检查未能证实泌尿系统肿瘤或结石的诊断。膀胱内有血块，提示疼痛很可能为血块阻塞输尿管所致。患者有皮肤淤斑，肉眼血尿，APTT明显延长，一定存在某种系统性出血性疾病。诊断思路应从全身考虑，而不能仅仅局限于泌尿系统。

　　患者在急诊留观期间不断有新发皮肤淤斑及皮下血肿出现。由于疼痛剧烈，多次予盐酸曲马多镇痛。用药后腹痛逐渐缓解，但恶心呕吐明显加重，伴头晕，头痛，不能睁眼，站立不稳。查体：BP 200/70mmHg，HR 85次/分，瞳孔等大等圆，对光反射正常。无眼震，四肢感觉及活动正常，病理反射未引出。

　　有出血性疾病的患者出现头晕，头痛等症状时首先要排除颅内出血，应立即行头颅CT检查。若CT阴性，则应考虑镇痛药的副作用。曲马多属于非阿片类中枢性镇痛药，该药与阿片类受体结合能力较弱，主要通过抑制神经突触细胞摄取去甲肾上腺素，阻断感觉神经传导的方式达到镇痛目的。头晕，恶心，呕吐是该药常见的副作用，尤其易发生于老年人。

　　头颅CT无异常发现，考虑药物副作用所致，对症处理后症状逐渐缓解。追问病史，患者回忆其2个月前曾因皮肤脂肪瘤手术治疗，术中出血不止，术后伤口持续渗血，伴全身皮肤淤斑和皮下血肿，曾在外院多次输血浆治疗，输血后出血现象好转。否认服用抗凝剂或接触肝素。

　　根据现有资料，鉴别诊断可作以下考虑：

　　1初步检查结果可以排除弥散性血管内凝血，因为患者无明确基础疾病，仅APTT延长，PT，Plt，FBG及D-Dimer均正常。

　　2 遗传性血友病可表现为轻微外伤或小手术导致出血，或反复自发性出血，与患者的出血特点相符，但该病为性染色体隐形遗传性疾病，致病基因位于X染色体，故极少发生于女性，且出血多于幼年发生，常有家族史。本例可排除。

　　3 该患者既往无慢性肝肾疾病病史，无相应临床表现，辅助检查肝肾功能正常，均不支持肝肾疾病导致出血。

　　4 抗磷脂抗体在体外可导致凝血试验时间延长，但多数患者临床上并无出血，其主要临床表现是血栓形成而非出血，与本例患者情况不符。

　　5 抗血小板或抗凝药物可导致出血，但病史中无药物方面的线索。

　　仅APTT明显延长，而PT正常，提示内源性凝血系统的问题，应做正常血浆纠正试验，若正常血浆纠正后APTT恢复正常，说明APTT延长的主要原因是相关凝血因子缺乏，若不能纠正则提示抗凝物质存在。有条件的实验室还应查相关凝血因子的活性。

　　外院曾查各因子活性：因子Ⅱ103.7%，因子Ⅶ88.6%，因子Ⅷ3.0%，因子Ⅸ10%，因子Ⅹ179.1%，因子Ⅺ11%。我院查正常血浆纠正前APTT 65.4s，纠正后58.5s，结果不能纠正。因子Ⅷ抗体强阳性，为49 BU/ml，因子Ⅸ抗体阴性。我院将患者血浆稀释后查各因子活性：因子Ⅱ173.7%，因子Ⅶ118.6%，因子Ⅷ6.8%，因子Ⅸ44.3%，因子Ⅹ179.1%。

　　至此诊断已经明确，该患者体内产生了抗因子Ⅷ抗体，即因子Ⅷ抑制物，使得因子Ⅷ活性明显下降，APTT明显延长，造成了反复多部位出血。但外院结果提示因子Ⅷ，因子Ⅸ，因子Ⅺ的活性均明显下降，这又如何解释呢？除了抗因子Ⅷ抗体以外是否还同时存在抗因子Ⅸ和因子Ⅺ抗体？同时存在多种抗凝血因子抗体是极其罕见的。外院测定结果是实验方法不当导致的系统误差。我们知道，测定单个凝血因子活性的方法，是用待检者血浆与缺乏该因子的血浆混合，通过测定混合后血浆的APTT，来推算出该凝血因子活性。由于患者体内存在抗凝物质，APTT明显延长，因此与APTT相关的凝血因子活性测定都会受到影响，普遍表现为活性偏低。因此为了消除抗凝物质的影响，应根据抗体滴度将待检血浆稀释后再作测定，此时抗体在血浆中的滴度大大降低，对APTT的影响趋于消失，这样才能能够得到相对准确的结果。

　　获得性因子Ⅷ抑制物（acquired inhibitors of factor Ⅷ）可见于血友病A患者输注血液制品后，也可发生于非血友病人群。后者又称为获得性血友病，多见于孕妇。约50%的患者合并其他系统疾病，常见的有系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，哮喘，炎症性肠病，多形性红斑，疱疹性皮炎，移植物抗宿主病、肿瘤（实体瘤或淋巴瘤），诊断获得性血友病后需排除之。获得性血友病也可见于感染和药物使用后，甚至既往健康者。平均发病年龄为65岁，其出血表现类似于遗传性血友病，但关节出血发生率相对较低。自身抗体的产生与免疫机制异常有关，故免疫抑制治疗是主要治疗方法。

　　给予患者强的松40mg qd口服，环磷酰胺 200mg qod静推治疗，同时补充凝血酶原复合物800-1200u/d，加强血压和血糖控制。治疗3周后患者的皮肤淤斑和皮下血肿基本吸收，未再出现新发出血，血尿颜色逐渐转清，复查因子Ⅷ活性回升至6.8%。目前仍在接受激素加免疫抑制剂治疗。筛查各项免疫指标均阴性，肿瘤血清标记物及影像学检查阴性。

　　约30-40%的患者因抑制物自行消失，病情可自发缓解，这类患者自身抗体效价大多较低（<5 BU/ml）。本例患者抗体效价很高，出血现象较严重，因此必须接受免疫抑制治疗。据报道，多数获得性血友病患者对免疫抑制治疗反应良好，补充新鲜血浆、凝血酶原复合物或重组因子Ⅶa，对于控制急性出血有帮助，大剂量免疫球蛋白有时能降低抗体效价。对于难治性获得性血友病，还可试用抗CD20单抗。

　　本例诊治经验：对于系统性出血性疾病的患者，首先应从出血特点开始分析。初筛检查包括血小板计数和凝血指标（PT，FBG和APTT）可初步确定主要方向；正常血浆纠正实验对于凝血指标异常的鉴别诊断有重要意义。与实验室保持密切联系有助于临床医师正确理解实验检查结果。